Ein schwerer Mangel an Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die zu einem breiten Spektrum neurologischer Symptome führt, hauptsächlich Enzephalopathie, Hypotonie, Mikrozephalie, Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerungen und Apnoe-Episoden. Hydrozephalus ist eine weitere seltene, aber bekannte Komplikation. Die Erkrankung tritt im Allgemeinen im Säuglingsalter auf und ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. MTHFR ist ein Enzym, das für die Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) erforderlich ist, einer Form von Folat, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und als Substrat für die Remethylierung von Homocystein zu Methionin durch die Methionin-Synthase notwendig ist. Obwohl die Pathologie des MTHFR-Mangels nicht vollständig geklärt ist, ist S-Adenosylmethionin, ein wichtiger Methyldonor, für die Bildung und Aufrechterhaltung von Myelin im Gehirn erforderlich; Ein Methylierungsdefekt trägt wahrscheinlich zu den neurologischen Folgen der Erkrankung bei. Es gibt Spekulationen, dass ein gestörter Folatstoffwechsel eine Rolle bei der Pathogenese von Autismus spielen könnte. Mangafolat und Folsäure sowie Leucovorin sind Folatpräparate, die häufig zur Behebung eines Folatmangels eingesetzt werden. Studien einiger Wissenschaftler an Menschen mit schweren MTHFR-Störungen haben gezeigt, dass nur die Behandlung mit oralem 5-MTHF in Form von Kalziumsalz in Dosen von 15–60 mg/Tag, jedoch nicht mit Folsäure oder Folinsäure, zu einem Anstieg des 5-MTHF im Liquor führte. Demonstration der einzigartigen Vorteile von Magnafolat bei der Behandlung von zerebralem Folatmangel.