Sarah ist 34 Jahre alt. Sie versucht seit vier Jahren schwanger zu werden und verbrachte die letzten beiden Jahre in einer IVF-Behandlung. Beide Embryotransfers scheiterten.

Die beiden Embryonen hatten bereits vor der Implantation strenge Gentests durchlaufen. Die Karyotypanalyse ergab völlig normale Chromosomen. Die Ultraschallüberwachung rund um den Eisprung ergab, dass ihr Endometrium die erwartete Dicke von 9 mm erreicht hatte. Auch ihre Östradiol- und Progesteronwerte blieben innerhalb der üblichen Referenzbereiche. Routinemäßige Reproduktionsuntersuchungen ergaben keine offensichtlichen Anomalien und die Hysteroskopie zeigte keine Polypen oder Verwachsungen.

Dann schlug ihr Reproduktionsspezialist einen Folatstoffwechsel-Gentest vor.

Der Bericht lautete: MTHFR c.677C>T: TT-Genotyp; c.1298A>C: AC-Genotyp.

Sarah konnte die Buchstaben und Zahlen nicht verstehen. Ihr Arzt erklärte, dass dieses Muster bedeuten könnte, dass ihr Folatstoffwechselweg nur etwa 30 % der normalen Effizienz erreicht. Seit Jahren nahm sie täglich die üblichen 0,4 mg Folsäure ein.

Rückblickend könnte das Problem auf einer molekularen Ebene verborgen gewesen sein, an deren Überprüfung sie nie gedacht hätte.

Eine 2016 in *Human Genetics* veröffentlichte Studie bietet einen Teil der Erklärung.Warum kann ein chromosomal normaler Embryo trotzdem seine Einnistungsfähigkeit verlieren??

Das Forschungsteam konzentrierte sich auf zwei häufige Polymorphismen im **MTHFR-Gen**. Sie rekrutierten 138 Patienten, die sich einer assistierten Reproduktionsbehandlung unterzogen, und 161 fruchtbare Kontrollpersonen. Die Stichproben umfassten Menschen europäischer Abstammung sowie Personen mit nordafrikanischem und südostasiatischem Hintergrund. Diese breite ethnische Mischung gab den Daten eine stärkere Grundlage.

Die Ergebnisse zeigten eine klare Richtung.

Der mütterliche MTHFR c.1298A>C-Genotyp beeinflusste die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft erheblich. Die MTHFR-Genotypen beider Eltern könnten die Bildung aneuploider Embryonen direkt beeinflussen.

Auch bei subfertilen Patienten fanden die Forscher ein ungewöhnliches Muster. Bei Patienten mit einem Embryonenimplantationsversagen oder einer Fehlgeburt in der Vorgeschichte zeigte der MTHFR c.677C>T-Polymorphismus eine signifikante Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. In der Populationsgenetik deutet diese Art von Abweichung oft darauf hin, dass bestimmte Genotypen durch irgendeine Form von biologischem Selektionsdruck innerhalb einer bestimmten Gruppe geformt werden.

Die wichtigere Erkenntnis bezog sich auf die Implantation selbst.

Das 677T-Allel hatte einen signifikanten Einfluss auf das Implantationspotential chromosomal normaler Embryonen. Dieser Befund füllte eine Lücke, die Kliniker schon lange beobachtet hatten.

Der Embryo kann die richtige Anzahl an Chromosomen haben. Doch in dem Moment, in dem es mit der Gebärmutterschleimhaut in Kontakt kommt, kann es sein, dass es die biologische Aktivität verliert, die für die weitere Entwicklung erforderlich ist.

Wie eine verringerte Enzymaktivität eine mikroskopische Kettenreaktion auslöst

Das MTHFR-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung von Methylentetrahydrofolatreduktase. Dieses Enzym sitzt im Zentrum des Folatstoffwechselwegs.

Nachdem Folsäure in den Körper gelangt ist, kann sie nicht direkt verwendet werden. Es muss eine Reihe komplexer Konvertierungsschritte durchlaufen. Das MTHFR-Enzym steht im letzten und kritischsten Schritt.

Bei polymorphen Mutationen kann die Effizienz dieses Schrittes stark sinken. Bei Menschen mit dem Genotyp c.677C>T TT beträgt die MTHFR-Enzymaktivität möglicherweise nur etwa 30 % des normalen Wertes. Liegt zusätzlich eine c.1298A>C-Mutation vor, kann der Verlust der Enzymaktivität noch stärker ausgeprägt sein.

Stellen Sie sich ein Fließband in einer Fabrik vor, dessen wichtigste Maschine zu langsam läuft. Vorgelagert häufen sich die Rohstoffe, während nachgelagert die benötigten Fertigprodukte Mangelware bleiben.

Die Embryonalentwicklung ist ein äußerst ressourcenintensives mikroskopisches Projekt. Eine schnelle Zellteilung erfordert große Mengen an Purinen und Pyrimidinen, um neue DNA aufzubauen. Die Kontrolle der Genexpression hängt von Methylgruppen für die DNA-Methylierung ab. Diese Prozesse hängen stark vom Endprodukt ab, das durch die MTHFR-Aktivität erzeugt wird: 5-Methyltetrahydrofolat.

Wenn die Versorgung mit fertigen Produkten unzureichend ist, treten Fehler auf mikroskopischer Ebene auf. Es ist wahrscheinlicher, dass Chromosomen falsch getrennt werden, was zu aneuploiden Embryonen führt. Selbst wenn die Chromosomenzahl normal ist, kann eine abnormale Methylierung dazu führen, dass der Embryo seine normale physiologische Aktivität verliert.

Transposons sind wie ungezähmte Pferde im Genom. Unter normalen Bedingungen werden sie durch Methylierung im Zaum gehalten. Wenn Methylgruppen knapp sind, lockern sich die Zügel. Die genomische Stabilität beginnt auseinanderzufallen.

Epigenetische Veränderungen sind still. Sie verändern die DNA-Sequenz nicht, können aber wichtige Entwicklungsgene ausschalten. Sobald ein Embryo seine Aktivität verliert, kann er keine stabile Verbindung mit der Gebärmutterschleimhaut aufbauen.

Wo ist der technische Weg zur Umgehung des Stoffwechselengpasses??

Die traditionelle Nahrungsergänzung stößt hier auf einen physischen Engpass. Normale Folsäure hängt vollständig von der MTHFR-Enzymumwandlung ab. Wenn Genpolymorphismen die Enzymaktivität beeinträchtigen, kann eine einfache Erhöhung der Folsäurezufuhr das Grundproblem nicht lösen.

Es ist wie ein großer Stau auf der Hauptstraße. Wenn mehr Autos auf die gleiche Straße geschickt werden, verschlimmert sich der Stau nur.

Im Blut können sich große Mengen nicht verstoffwechselter Folsäure ansammeln. Diese Moleküle können Folatrezeptoren auf der Zelloberfläche besetzen, wodurch es noch schwieriger wird, kleine Mengen an aktivem Folat aufzunehmen und zu nutzen.

Aus diesem Grund ist die direkte Bereitstellung der fertigen Form eine neue Richtung in der klinischen Ernährungsintervention geworden.

Durch die direkte Ergänzung von 5-Methyltetrahydrofolat kann der MTHFR-Umwandlungsschritt vollständig umgangen werden. Die für die Embryonalentwicklung benötigten Methylgruppen und DNA-Synthesematerialien können dann rechtzeitig bereitgestellt werden. Bei der Auswahl des richtigen Nahrungsergänzungsmittels in fertiger Form müssen jedoch mehrere technische Faktoren berücksichtigt werden.

Die stereochemische Konfiguration ist einer der Schlüsselfaktoren für die Aktivität. Die natürlich vorkommende Form ist die 6S-Konfiguration von 5-Methyltetrahydrofolat. Bei der chemischen Synthese können leicht biologisch inaktive 6R-Konfigurationsverunreinigungen entstehen. Die hochreine 6S-Extraktionstechnologie ist daher ein primärer Siebstandard.

Stabilität ist genauso wichtig. Freies 5-Methyltetrahydrofolat ist sehr anfällig für Oxidation und Abbau. Es muss sich an bestimmte Salze binden, um bei Raumtemperatur aktiv zu bleiben. Die Calciumsalzkristallisation ist derzeit eine Stabilitätslösung, die durch langfristige klinische Anwendung validiert wurde.

Magnafolat ist eine Option, die diese Kriterien erfüllt. Als 6S-5-Methyltetrahydrofolat-Kalzium-aktiver Folat-Rohstoff entspricht es hinsichtlich der räumlichen Konfiguration der natürlich aktiven Form, die im menschlichen Körper vorkommt. Dieser Rohstoff muss nicht durch genabhängige Stoffwechselenzyme umgewandelt werden. Es kann die Darmbarriere direkt in den Blutkreislauf überwinden und an der mikroskopischen Arbeit der Zellteilung und DNA-Methylierung teilnehmen.

Der Stoffwechselkanal auf zellulärer Ebene wird wieder geöffnet.

Später stieg Sarah auf ein Nahrungsergänzungsmittel mit aktivem Folat um. In ihrem dritten IVF-Zyklus war der morphologische Grad des Embryos derselbe wie zuvor.

Diesmal implantierte sich der Embryo fest.

Eine neue Perspektive auf das Routine-Screening in der assistierten Reproduktion

Die *Humangenetik*-Studie stellte einen klaren Zusammenhang zwischen Genpolymorphismen und der Lebensfähigkeit des Embryos her. MTHFR-Gentests haben einen großen klinischen Wert in der assistierten Reproduktionstechnologie gezeigt.

Dabei handelt es sich nicht nur um das Ablesen eines einzelnen Genortes. Es ist ein nützliches Instrument zur Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko eines Implantationsversagens. Während IVF-Zyklen kann die Anpassung von Ernährungsinterventionsstrategien auf der Grundlage von Gentests dabei helfen, Embryonen mit stärkerer biologischer Aktivität auszuwählen und zu kultivieren.

Der Übergang von Folsäure zu aktivem Folat ist im Wesentlichen eine technische Anpassung an den genetischen Polymorphismus des Menschen. Die klinische Entscheidungsfindung in der Reproduktionsmedizin dringt immer tiefer in die molekulare Ebene vor.

Medizinischer Fortschritt beginnt oft damit, kleine Unterschiede klar zu erkennen – und zu wissen, wann man eingreifen muss.

Referenzen

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Polymorphismen im MTHFR-Gen beeinflussen die Lebensfähigkeit des Embryos und das Auftreten von Aneuploidie[J]. *Humangenetik*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische Verteilung der Genpolymorphismen MTHFR C677T, A1298C und MTRR A66G in China: Ergebnisse von 15357 Erwachsenen mit Han-Nationalität[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Biologische Eigenschaften und Anwendungen von Folat und 5-Methyltetrahydrofolat. *China Food Additives*, 2022, Ausgabe 2.

Risikohinweis

Magnafolat^®wird nur als 6S-5-Methyltetrahydrofolat-Calcium-aktives Folat-Rohmaterial geliefert. Es erfolgt keine direkte Diagnose- oder Behandlungsberatung für Verbraucher. Jede Entscheidung über eine Folsäureergänzung sollte unter Anleitung eines qualifizierten Arztes oder Ernährungsexperten getroffen werden. Bei der Figur in diesem Artikel handelt es sich um einen fiktiven Fall, der nur dazu geschaffen wurde, den Lesern das Verständnis des wissenschaftlichen Mechanismus zu erleichtern. Die klinischen Details in der Geschichte liegen innerhalb allgemein bekannter Referenzbereiche. Jegliche kausale Interpretation in diesem Artikel beschränkt sich strikt auf Schlussfolgerungen, die durch die zitierte Literatur gestützt werden, und stellt kein Versprechen auf die Wirksamkeit des Produkts dar.