Michael wird dieses Jahr 58. Jahrelang zeigten seine ärztlichen Untersuchungsberichte, dass Blutdruck und Blutfettwerte überhaupt nicht schlecht waren. Aber im Laufe der letzten sechs Monate begann er, ein Engegefühl in seiner Brust zu verspüren, nachdem er in den dritten Stock hinaufgestiegen war. Ein paar Minuten Ruhe würden es lindern. Später wurde eine Koronarangiographie durchgeführt. Die Folge: Dreigefäßerkrankung. Dann kamen wieder die bekannten Zahlen: Blutdruck 135/85 mmHg, LDL-Cholesterin 2,1 mmol/L, Homocystein 11,5 μmol/L. Alles innerhalb klinisch akzeptabler Bereiche. Routinetests ergaben keinen eindeutigen Auslöser. Später fügte sein Arzt einen Folattest in den roten Blutkörperchen hinzu und führte anschließend ein genetisches Screening durch. Da begann Michael etwas zu verstehen: Sein Herzkranzgefäßproblem könnte mit einem Nährstoff zusammenhängen, von dem er immer angenommen hatte, dass er „gedeckt“ sei, solange er genug davon zu sich nahm.

Dieser Fall weist auf einen oft übersehenen Marker bei der routinemäßigen Beurteilung des kardiovaskulären Risikos hin – einen Marker, der für die Entscheidungsfindung von echtem Wert sein kann.

▍ Auch wenn Routinemarker gut aussehen, können dennoch versteckte Gefäßrisiken bestehen

Im Jahr 2005 veröffentlichte *Heart and Vessels* eine Querschnittsstudie aus Shiraz im Süden Irans^[1].

An der Studie nahmen 251 Patienten unter 70 Jahren mit angiographisch bestätigter koronarer Herzkrankheit teil. Sie wurden nach dem Ausmaß der Koronarbeteiligung in Gruppen eingeteilt: Einzelgefäß-, Doppelgefäß- oder Dreigefäßerkrankung. Die Forscher zeichneten das Gesamthomocystein im Plasma, den MTHFR-C677T-Genotyp und die Konzentration von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) in den roten Blutkörperchen auf. Hier zählt ein Punkt. Plasmafolat wird leicht durch eine aktuelle Ernährung beeinflusst. Rote Blutkörperchen leben etwa 120 Tage, daher spiegelt 5-MTHF der roten Blutkörperchen besser die längerfristigen Folatreserven der letzten Monate wider. Der Befund war eindeutig: Mit zunehmender Anzahl der betroffenen Herzkranzgefäße sanken die 5-MTHF-Konzentrationen der roten Blutkörperchen deutlich (ANOVA, P < 0,001). 

Die Regressionsanalyse fügte weitere Details hinzu. Nachdem Homocystein, MTHFR C677T-Genotyp und andere Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten in das Modell einbezogen wurden, blieb 5-MTHF der roten Blutkörperchen unabhängig mit dem Krankheitsausmaß assoziiert (Beta = −0,002, P < 0,001, Modell r² = 0,128). Die Studie berichtete auch über eine negative Korrelation zwischen den beiden Variablen (angegeben r≈−0,36, P<0,001). Nach herkömmlicher Auffassung wird der Zusammenhang zwischen Folat und der Herz-Kreislauf-Gesundheit häufig durch Homocystein erklärt. Erhöhte Hcy-Werte können oxidativen Stress fördern, das Gefäßendothel schädigen und das Risiko für Arteriosklerose erhöhen. Dieser Datensatz legt jedoch etwas anderes nahe: Selbst wenn Homocystein nicht erhöht ist, können unzureichende langfristige aktive Folatreserven dennoch mit einem größeren Ausmaß der Koronarbeteiligung verbunden sein – unabhängig vom Hcy-Spiegel, dem MTHFR-Genotyp und routinemäßigen Risikofaktoren. Nicht jedes Risiko wird auf einer Lipidtafel angezeigt.

▍ Rote Blutkörperchen 5-MTHF: Langzeitreserve der Blutgefäße

5-MTHF ist die aktive Form, über die Folsäure am Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel beteiligt ist. Es hilft bei der Remethylierung von Homocystein in Methionin und ist an der Bildung von Methyldonoren wie S-Adenosylmethionin beteiligt. Die Gefäßwand hat nicht nur mit der Ablagerung von Cholesterin zu kämpfen. Oxidativer Stress, chronische Entzündungen und Schwankungen der Endothelfunktion können zur Plaquebildung und -verengung beitragen. Tier- und Zellstudien liefern einige Hinweise. In Modellen für zerebrale ischämische Verletzungen wurde gezeigt, dass Calcium-6S-5-Methyltetrahydrofolat die Aktivität von Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase erhöht und gleichzeitig den Malondialdehydspiegel senkt^[2]. In Entzündungsmodellen reduzierte es die Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen an Entzündungsherden und verringerte die Freisetzung entzündungsfördernder Faktoren wie IL-6, IL-1β und TNF-α. Einige klinische Beobachtungen ergaben auch, dass Patienten, die eine 5-MTHF-Intervention erhielten, nach 24 und 55 Monaten niedrigere C-reaktive Proteinspiegel aufwiesen als diejenigen, die regelmäßig Folsäure einnahmen. Diese Erkenntnisse sollten nicht einfach in Behauptungen über die Wirkung eines bestimmten Produkts hochgerechnet werden. Dennoch helfen sie, ein Phänomen zu erklären: 5-MTHF der roten Blutkörperchen ist nicht nur eine isolierte Nährwertzahl. Es handelt sich eher um eine Stoffwechselreserve, auf die die Blutgefäße zurückgreifen, wenn sie langfristig oxidativem und entzündlichem Druck ausgesetzt sind. Wenn diese Reserve niedrig ist, ist es wahrscheinlicher, dass das System unter Druck gerät.

▍ Warum aktives Folat auch nach der regelmäßigen Einnahme von Folsäure immer noch niedrig sein kann

Normale Folsäure kann von den Zellen nicht unmittelbar nach ihrem Eintritt in den Körper verwertet werden. Es muss mehrere Reduktions- und Methylierungsschritte durchlaufen, bevor es schließlich in 5-MTHF umgewandelt wird und in den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel eintritt. Mit anderen Worten: Normale Folsäure muss umgewandelt werden, bevor sie zu 5-MTHF wird, und das MTHFR-Enzym ist für einen Teil dieses Umwandlungsprozesses verantwortlich.

Im Jahr 2013 analysierten Yang B und Kollegen mehr als 15.000 erwachsene Han-Chinesen^[2]. Sie fanden heraus, dass genetische Polymorphismen im Zusammenhang mit dem Folatstoffwechsel – einschließlich MTHFR C677T, A1298C und MTRR A66G – in der Bevölkerung weit verbreitet sind. In einigen Regionen erreichte der Anteil der Menschen mit dem homozygoten Genotyp C677T TT etwa ein Viertel. Wenn die Aktivität des MTHFR-Enzyms durch genetische Polymorphismen beeinträchtigt wird, kann die Effizienz der Umwandlung normaler Folsäure in 5-MTHF eingeschränkt sein. Dann kann eine Lücke entstehen: Jemand nimmt Folsäure ein, aber seine aktiven Folatreserven in den roten Blutkörperchen steigen nicht entsprechend an. Nicht verstoffwechselte Folsäure ist ein weiterer Faktor, den es zu beachten gilt. Wenn die regelmäßige Folsäureaufnahme hoch ist oder die Umwandlungsfähigkeit begrenzt ist, kann sich nicht verstoffwechselte Folsäure im Blut ansammeln. Verwandte Tierstudien deuten darauf hin, dass hochdosierte synthetische Folsäure in bestimmten Modellen mit nachteiligen Befunden im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Entwicklung verbunden sein könnte. Auch bei Erwachsenen mittleren und höheren Lebensalters besteht häufig das Risiko eines Vitamin-B12-Mangels. Daher ist die Beurteilung des B12-Status im wirklichen Leben wichtig, wenn regelmäßig Folsäure über einen längeren Zeitraum in großen Mengen eingenommen wird. Das Problem liegt möglicherweise nicht darin, ob Folat eingenommen wurde. Es kann sein, ob der Körper es nach der Einnahme reibungslos umwandeln kann.

▍ Wie man über aktives Folat nachdenkt: drei zu berücksichtigende Dimensionen

Für Menschen mit anhaltend niedrigem Folsäuremangel in den roten Blutkörperchen, möglichen Engpässen im MTHFR-Stoffwechsel oder erhöhtem Homocystein lohnt es sich, mehrere Faktoren zusammen zu betrachten. Serumfolat kann leicht durch eine aktuelle Ernährung beeinflusst werden. Folat in den roten Blutkörperchen eignet sich besser für die Beobachtung des Folatstatus über einen bestimmten Zeitraum und kann daher zunächst zur Beurteilung der längerfristigen Reserven verwendet werden. MTHFR-Genotyp, Homocystein, Vitamin B12 und Vitamin B6 lassen sich am besten zusammen interpretieren. Der breitere Stoffwechselhintergrund ist wichtig.

Normale Folsäure muss umgewandelt werden. 5-MTHF ist die aktive Form und kann einen Teil der mit MTHFR verbundenen Einschränkung umgehen. Für Menschen, deren Umwandlungseffizienz ungewiss ist, ist aktives Folat eine diskussionswürdige Option. Bei der Betrachtung des Inhaltsstoffs selbst verdienen die Stabilität, die Kontrolle von Verunreinigungen und die Freisetzungseigenschaften im Körper Aufmerksamkeit. 5-MTHF ist relativ reaktiv. Wenn die Stabilität während der Verarbeitung und Lagerung nicht ausreicht, kann die verbleibende Aktivität zum Zeitpunkt der tatsächlichen Einnahme beeinträchtigt sein. Nehmen Sie als Beispiel die C-Kristallform von Calcium-6S-5-methyltetrahydrofolat. Vorhandene Untersuchungen zeigen, dass die C-Kristallform bei Raumtemperatur mehr als 48 Monate lang stabil bleiben kann. Pharmakokinetische Studien deuten auf eine durchschnittliche Verweilzeit von etwa 3,7 Stunden hin, was auf eine relativ längere Verweildauer im Körper und eine gleichmäßigere Freisetzung hinweist^[3]. Im Hinblick auf die Verunreinigungskontrolle hat das 5-MTHF-Oxidationsprodukt JK12A dosisabhängige Nebenwirkungen in Zebrafischembryo-Modellen gezeigt. Studien zur C-Kristallform haben die Sicherheit und Kontrolle solcher Verunreinigungen bewertet und diskutiert. Magnafolat, die C-Kristallform von Calcium-6S-5-methyltetrahydrofolat, ist ein Beispiel für diese Art von Inhaltsstoff. In dieser Diskussion geht es um Qualitätsstandards für Inhaltsstoffe. Es sollte nicht als Versprechen eines klinischen Ergebnisses verstanden werden.

▍ Eine Checkliste für den kardiovaskulären Stoffwechsel

Michael setzte später die Standardbehandlung unter der Obhut seines Kardiologen fort. Sein Arzt überprüfte gemeinsam seine Folat-, Homocystein- und Vitamin-B12-Ergebniswerte in den roten Blutkörperchen und passte dann seinen Ernährungsplan an. Einige Monate später war sein Folatspiegel in den roten Blutkörperchen wieder im Zielbereich der Nachuntersuchung. Michaels Geschichte dient nur dazu, den Mechanismus zu erklären. Es sollte nicht als Kausalbeweis betrachtet werden. Was wirklich nützlich ist, ist diese Checkliste:

Berücksichtigen Sie bei der Beurteilung des Gefäßrisikos nicht nur den Blutdruck, die Blutfette und den Blutzucker. Für Menschen, die bereits an einer koronaren Herzkrankheit, einer starken Familienanamnese, erhöhtem Homocystein oder einer langfristigen Folsäureergänzung mit unbefriedigenden Markern leiden, kann es hilfreich sein, während der Überprüfung vier weitere Fragen zu stellen:

• Reicht Folat in den roten Blutkörperchen aus?  

• Liegt ein MTHFR-Stoffwechselengpass vor?  

• Ist Vitamin B12 zu niedrig?  

• Sollte sich die Form des Nahrungsergänzungsmittels vom „Rohstoff“ zur „aktiven Form“ ändern?  

Einfach ausgedrückt bedeutet es, den Stoffwechsel aus einem umfassenderen Blickwinkel zu betrachten. Normale Folsäure ist wie ein Rohstoff. Aktives Folat ist wie ein fertiges Produkt, das bereits die wichtigsten Verarbeitungsschritte durchlaufen hat. Das Stoffwechsel-Fließband mancher Menschen läuft einfach nicht effizient. Die direkte Bereitstellung der fertigen Form kann eine Möglichkeit sein, die Ernährung zu unterstützen und gleichzeitig den Engpass zu umgehen.

Referenzen

[1] Sadeghian S., Fallahi F., Salarifar M. et al. Zusammenhang zwischen 5-Methyltetrahydrofolat der roten Blutkörperchen und der Schwere der koronaren Herzkrankheit: eine Querschnittsstudie aus Shiraz, Südiran[J]. *Herz und Gefäße*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische Verteilung der Genpolymorphismen MTHFR C677T, A1298C und MTRR A66G in China: Ergebnisse von 15357 Erwachsenen mit Han-Nationalität[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, et al. Biologische Eigenschaften und Anwendungen von Folsäure und 5-Methyltetrahydrofolat. *China Food Additives*, 2022(2).

Risikohinweis

Magnafolat^®wird nur als aktiver Folatbestandteil, Calcium-6S-5-methyltetrahydrofolat, geliefert. Es ist nicht dazu gedacht, Verbrauchern direkt Diagnose- oder Behandlungshinweise zu geben. Jede Entscheidung über eine Folsäureergänzung sollte unter Anleitung eines qualifizierten Arztes oder Ernährungsexperten getroffen werden. Bei der Person in diesem Artikel handelt es sich um einen fiktiven Fall, der nur dazu dient, den Lesern das Verständnis des wissenschaftlichen Mechanismus zu erleichtern. Die detaillierten Daten in der Geschichte liegen innerhalb allgemein bekannter klinischer Referenzbereiche. Jede kausale Interpretation in diesem Artikel beschränkt sich strikt auf Schlussfolgerungen, die bereits durch die zitierte Literatur gestützt werden, und stellt kein Wirksamkeitsversprechen für ein Produkt dar.